子宫内膜癌 (EC) 分为不同的分子亚型，预后各不换取。本盘考分析了同期存在 POLE 热门突变和错配征战 (MMR) 劣势/高度微卫星不褂讪性 (MSI) 的 EC 的分子特征。筛选了追念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 2014 年至 2023 年期迤逦受临床肿瘤和畴昔样本MSK-IMPACT测序的 POLE 突变 (POLEmut)，MMR 劣势 (MMRd)/高MSI (MSI-H) 或同期存在 POLEmut/MMRd 的 EC。索取了体细胞突变的克隆性、MSI 评分、肿瘤突变负荷 (TMB)、体细胞插入和缺失 (indel) 的比例以及单碱基替换 (SBS) 突变特征。识别了 41 例佩戴 POLE 核酸外切酶域热门突变的 EC，138 例 MMRd 和/或 MSI-H EC 和 14 例 POLEmut/MMRd EC。在 14 例 POLEmut/MMRd EC 中，11 例 (79%) 夸耀克隆性 POLE 热门突变；4 例 (29%) 主要有 POLE 相关突变特征，4 例 (29%) 主要有 MMRd 相关特征，6 例 (43%) 具有 POLE、胡闹/时钟、MMRd 和 POLEmut/MMRd 相关 SBS 突变特征的组合。与 POLE 野生型 (wt)/MMRd EC 比较，POLEmut/MMR 畴昔 (MMRp) 和 POLEmut/MMRd EC 中的单核苷酸变异数目较高（p均 < 0.001）。小indel在 POLEwt/MMRd EC 中富集（p < 0.001）。与 POLEmut/MMRp 和 POLEwt/MMRd EC 比较jav 国产，POLEmut/MMRd EC 的 TMB 最高（p均 < 0.001）。在 14 例 POLEmut/MMRd EC 患者中，21% 的患者复发，而 POLEmut/MMRp EC 患者的复发率为 10%。在 3 例患有林奇空洞征的 POLEmut EC 中发现了近似的成果；与体细胞 POLEmut EC 近似，这些肿瘤的 TMB 较高。本盘考标明，POLEmut/MMRd EC 可能具有不同的分子特征。需要进一步盘考来评估对该东说念主群的结局和调整响应的影响。

盘考配景

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在公共范围内其发病率每年加多 1%。子宫内膜癌的脾气是肿瘤间和肿瘤内异质性，导致病理评估存在相反，强调需要进行法子化评估。举例，已刻画了高突变子宫内膜癌的肿瘤内表型和遗传异质性，包括具有 DNA团员酶ε (POLE) 核酸外切酶域突变 (EDM) 的子宫内膜癌以及具有高度微卫星不褂讪性 (MSI) 和 DNA 错配征战 (MMR) 劣势的子宫内膜癌。

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POLE 热门突变和微卫星不褂讪肿瘤的突变发生是由 DNA 征战和复制机制劣势引起的。DNA 团员酶认真高保真 DNA 复制，这是由卵白质的核酸外切酶结构域偏激校对功能强制扩张的，而复制后对新合成的 DNA 链的监视和征战则由 MMR 系统介导。据报说念，POLE EDM 在子宫内膜癌中的发生率为 5% 至 11%。这些肿瘤发达出大齐错义突变和单核苷酸替换，导致超突变表型，往往与高核级、子宫内膜样组织学洽商，偶尔伴有 MSI。最常见的 POLE 热门突变包括 p.V411L 和 p.P286R。

约 25% 至 30% 的子宫内膜癌由于 DNA MMR 劣势发达为 MSI-H。MMR 卵白 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 可识别两条 DNA 链之间的核苷酸错配，从而匡助改造新复制 DNA 中的 DNA 碱基配对。由于团员酶的高保真复制，错配往往是由 DNA 团员酶的复制滑动引起的，主要发生在含有重叠序列（如微卫星）的 DNA 片断中。这种滑动会导致下贱突变加多，称为小缺成仇插入（indels）。往往由于 DNA MMR 卵白中潜在的遗传或表不雅遗传改造，MMR 机制劣势会导致 MSI以及 MMR 劣势 (MMRd) 肿瘤基因型。大多数 MMRd 肿瘤是由 MLH1 启动子的表不雅遗传千里默引起的，这种惬心是高甲基化、体细胞突变或在林奇空洞征的情况下，MMR 基因的胚系突变导致。并非扫数 MSI-H 肿瘤齐为 MMRd，因为 MMR 基因的错义突变可导致无功能但免疫组织化学分析中有抒发的卵白，或者 MMR 基因的截短突变可导致功能失调但仍然能与免疫组织化学抗体继续的卵白。因此，肿瘤进行互补性免疫组织化学 (IHC) 和 MSI 检测是有利的。

子宫内膜癌的分子分类起始由癌症基因组图谱 (TCGA) 刻画，自后子宫内膜癌前瞻性分子风险分类系统 (ProMisE) 展示了分子亚型与结局的预后关联，证明了 TCGA 盘考的可行性和灵验性，将其引入临床履行。这最终导致逐步评估子宫内膜癌进行分类，起始详情 POLE EDM 的存在，然后通过 IHC 评估 MMR 卵白抒发，终末详情 p53 抒发。TCGA 分子分类包括 4 个子宫内膜癌亚组：POLE、MMRd、p53 极端和无特异性分子谱。盘考标明，MMRd 肿瘤患者的预后优于佩戴 p53 突变的患者，但差于佩戴 POLE 突变的患者 。POLE 突变肿瘤在早期疾病中更常见，何况与较优的无进展糊口期 (PFS) 相关。分子分类现已被纳入多项指南以及国外妇产科定约 (FIGO) 子宫内膜癌分期。从 GY018 和 RUBY 试验的成果不错看出，分子分类对联宫内膜癌也有调整道理道理。

鉴于这些预后和调整道理道理，本盘考旨在探索可能具有双重分类的同期佩戴 POLE 热门突变和MSI-H/MMRd的子宫内膜癌，并比较这些肿瘤的分子谱。

盘考成果

同期佩戴POLE突变和MSI-H/MMRd的子宫内膜癌的临床病理特征

识别了 41 例 POLEmut/MMRp，138 例 POLEwt/MMRd 和 14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌。在 POLEmut/MMRd 肿瘤中，POLE 热门突变包括 p.V411L (n = 7)、p.S459F (n = 2)、p.F367V/S (n = 2)、p.D368N (n = 1)、p.S297F (n = 1) 和 p.A456P (n = 1)。值得瞩主张是，在 14 例 POLEmut/MMRd 肿瘤中，有 11 例 (79%) 的 POLE 热门突变是克隆性的 (图 1)。这些 POLE 热门突变亦然 POLEmut 部队中最常见的，正如咱们团队既往盘考所示。

图1

POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的 MSI-H/MMRd 景况根据几项检测详情：2 例 POLEmut/MMRd 肿瘤根据 MSIsensor 评分为 MSI-Hjav 国产，9 例根据 MiMSI 算法为 MSI-H（表 1，图 1）。13 例子宫内膜癌进行了 MMR IHC：7 例夸耀 MSH6 抒发缺失，2 例 MLH1 和 PMS2 抒发缺失，1 例 MSH2 和 MSH6 抒发缺失，2 例 MMR IHC 成果省略情，1 例 MMR 卵白抒发，但根据 MiMSI 为 MSI-H（表 1，图 1）。

表1

14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 11 例（79%）会诊为 I 期疾病（表 1）。14 例 POLEmut/MMRd 肿瘤中有 13 例 (93 %) 为子宫内膜样组织学，1 例 (7 %) 为癌赘瘤。与之前对于 POLE 子宫内膜癌的盘考一致，13 例子宫内膜形状宫内膜癌中有 10 例 (77 %) 为 FIGO 3 级，2 例 (14 %) 为 FIGO 2 级。14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 12 例 (86 %) 为白东说念主，2 例 (14 %) 为亚裔。

POLEmut/MMRd子宫内膜癌的突变特征和基因组特征

突变特征分析夸耀，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌中只好 4 例 (29 %) 主要具有 POLE 相关特征 SBS10，扫数这些患者齐具有克隆性 POLE 突变。值得瞩主张是，尽管存在 POLE 热门突变，何况与咱们团队先前的盘考成果一致，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌中有 4 例 (29 %) 主要发达出 MMRd 相关特征 6。其余 6 例 POLEmut/MMRd 肿瘤 (43 %) 具有 POLE、胡闹/时钟和 MMRd 相关突变特征的组合（图 1）。14 例肿瘤中有 7 例 (50 %)，包括 2 例主要具有 MMRd 相关特征的子宫内膜癌，夸耀出不同进度的 SBS14 表露，一种与 POLE 和 MMR 劣势相关的特征。

对 TMB 分散的评估夸耀，POLEmut/MMRd 肿瘤的中位 TMB 为 430.5 个突变 (mut)/兆碱基 (Mb)（范围为 66.7–542.4）。 POLEmut/MMRd 病例 1 和 5 的 TMB 较低，可能是因为这些样本中的肿瘤纯度较低（两者均为 <20%）。值得瞩主张是，POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的中位 TMB 显赫高于 POLEmut/MMRp 组（中位：118 mut/Mb；95% CI：97–145；p < 0.001；Mann-Whitney U 测验）和 POLEwt/MMRd 组（中位：30 mut/Mb；95% CI：27–32；p < 0.001；Mann-Whitney U 测验）（图 2A）。与之前盘考的 POLEmut 和 MSI-H/MMRd 部队比较，POLEmut/MMRd 肿瘤的中位 TMB 高于仅佩戴 POLE 突变或仅佩戴MSI-H的病例；POLEmut 肿瘤的中位 TMB 为 159.4（范围，19.3–667.9），MSI-H 肿瘤的中位 TMB 为 30.1（范围，0–397.9）。

图2

接下来，咱们分析了不同 POLE/MMR 组中的indel和 SNV 频率。行为 MMRd 子宫内膜癌特征的短 indel 在 MSI-H/MMRd 子宫内膜癌中比在 POLEmut ± MMRd 子宫内膜癌中更常见。具体而言，与 POLEmut/MMRp 子宫内膜癌（中位：扫数突变的 0.6%；95% CI：0.4%–0.7%；p < 0.001；Mann-Whitney U 测验）或 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌（中位：扫数突变的 0.6%；95% CI：0.3%–0.9%；p < 0.001；MannWhitney U 测验）比较，POLEwt/MMRd 子宫内膜癌（中位：扫数突变的 37.8%；95% CI：36.1%–38.6%）中的indel频率明显更高（图 2B）。相背，行为 POLE 热门突变的子宫内膜癌特征的 SNV 在 POLEmut/MMRp 肿瘤（中位：扫数突变的 99.4 %；95% CI：99.3 %–99.5 %）中的频率显赫高于 POLEwt/MMRd 肿瘤（中位：扫数突变的 62.2%；95% CI：61.3%–63.7%；p < 0.001；Mann-Whitney U 测验）。而POLEmut/MMRd 子宫内膜癌的 SNV 比例与 POLEmut/MMRp 子宫内膜癌同样（中位：扫数突变的 99.4%；95% CI：98.5%–100%）（图 2C）。Kruskal-Wallis 统计分析证明了这些发现。

在探索性假定生因素析中，咱们发现 14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 3 例（21%）复发，其中 2 例佩戴克隆性 POLE 热门突变。3 例患者中有 2 例患有 IB 期 3 级疾病，1 例患有 IIIA 期疾病。2 例患者接纳了一线手术调整，1 例接纳了手术和阴说念内放疗。比较之下，当今 41 例 POLEmut/MMRp 患者中只好 4 例（10%）出现复发。

林奇空洞征患者中的POLE热门突变子宫内膜癌

识别了3例佩戴体细胞 POLE 热门突变的子宫内膜癌患者已知患有林奇空洞征。扫数患者均为白种东说念主。2例患者佩戴致病性 MSH6 胚系突变，1例患者佩戴致病性 PMS2 胚系突变（图 3）。p.F367S (POLE/LS1)、p.M444K (POLE/LS2) 和 p.V411L (POLE/LS3) POLE 突变为克隆性（图 3）。2例患者会诊为 I 期疾病，第3例患者为 4 期疾病（表 2）；扫数肿瘤均为子宫内膜样组织学（2 例 FIGO 3 级，1 例 FIGO 1 级）。MMR IHC 夸耀 POLE/LS1 发达为 MLH1 和 PMS2 抒发缺失，POLE/LS3 发达为 MSH6 缺失，POLE/LS2 发达为 MMRp。这与 POLE/LS2 的 MSH6 突变为单等位基因景况一致，何况未发现以体细胞 MSH6 突变或杂合性缺失体式出现的二次打击。尽管扫数 3 例病例中均有至少 40% 的突变特征为 MSI 和/或 MSI/POLE 相关，但根据对测序数据的 MiMSI 分析，只好 POLE/LS1 为 MSI-H。POLE/LS1 和 POLE/LS2 的 TMB 分辨为 241.4 mut/mb 和 340.3 mut/mb，近似于在具有体细胞 MMR 劣势的 POLEmut/MMRd EC（中位：430.5 mut/mb）中不雅察到的水平。POLE/LS3 的 TMB 为 117.8 mut/mb（图 3）。

图3

表2

讨 论

本盘考标明，与 POLEwt/MMRd 和 POLEmut/MMRp 肿瘤比较，佩戴双重 POLE 热门突变和 MMR 劣势的子宫内膜癌发达出独有的分子特征。同期发生 POLE 突变和MSI-H 的子宫内膜癌占 POLE 超突变肿瘤的 5%。在 TCGA 子宫内膜癌分类中，这些肿瘤具有双重分类，对于其基因组和临床特征的把柄有限。Billingsley 等东说念主分析了子宫内膜癌中 POLE 热门突变的存在，发现 229 例中有 12 例（5.2%）具有MSI-H。他们建议，双重存在是由于 POLE 核酸外切酶结构域突变导致 MMR 基因体细胞失活所致。然则，正如咱们部队中的林奇空洞征病例所夸耀的那样，MMR 卵白失活不错先于 POLE 热门突变发生，何况在咱们的一些具有 POLE 热门突变的体细胞 MMRd 病例中，肿瘤突变特征分析夸耀，MSI 似乎是肿瘤发生突变的主要驱动因素。

Leon-Castillo 等东说念主报说念了13 例子宫内膜癌（占其总回来性部队的 0.4%）同期佩戴 POLE 热门突变和MSI-H。他们发现这些病例发达出与 POLE 热门突变病例同样的基因组改造，5 年 PFS 率也同样（92.3 %）；然则，他们还不雅察到这些同样性仅适用于具有致病性 POLE 热门突变的病例，而具有非致病性热门外切酶结构域突变的病例的预后更近似于 MMRd/MSI-H 病例（5 年无复发糊口率为 76.2 %）。他们得出论断，这些双分类病例中的驱动突变是 POLE 外切酶结构域突变。与咱们的成果近似，Leon-Castillo 等东说念主论述，同期发生 POLE 热门突变和MSI-H 的肿瘤具有高 TMB，indel比例低。咱们的成果与之不同的场地在于，咱们的双分类病例的中位 TMB 高于 POLEmut 子宫内膜癌或 MMRd 子宫内膜癌。此外，咱们部队中的 POLEmut/MMRd 肿瘤的疾病复发率 (21%) 高于 POLEmut 子宫内膜癌 (10%)。

分子分型是子宫内膜癌风险分层的前沿。TCGA 分子亚型组被以为是互相抹杀的，标明了替代逐步或级联检测算法（如 ProMisE 算法）的合感性，在 ProMisE 算法中，肿瘤检测从 POLE 测序运转，或者由于测序固有的资本和职责量，从对肿瘤的 MMR 卵白进行免疫组织化学评估运转。然则，咱们的成果标明，可能存在惨酷的双重分类或藕断丝长的病例，这些病例可能会因依赖逐步检测算法而被荒唐分类。淌若进一步的盘考标明这些双重 POLEmut/MMRd 分类病例预示着不同的疾病风险，那么可能需要修改检测才气，大约接纳并行的 POLE/MMR 检测。此外，鉴于针对 POLEmut 肿瘤的调整左迁才气，必须引入用于裁定藕断丝长病例的器具。Leon-Castillos 小组愚弄碱基对频率和indel来取得 POLE 评分以详情致病突变。咱们评估了致病 POLE 突变的癌症细胞分数（CCF）、突变特征和 SNV/indel频率，也许不错使用更大的部队或这些变量的组合来详情突变发生经过是否由 POLE 突变驱动。

在咱们小部队患有林奇空洞征的患者中，扫数 3 例肿瘤齐佩戴克隆性 POLE 突变；然则，其中 2 例病例的主要突变特征是 MSI，另一个病例是 SBS14，这可能辅导，至少在 2 例病例中，尽管存在克隆性 POLE 突变，但突变发生经过是由潜在的 MMR 劣势驱动的。然则，这些样本中的突变构成主要为 SNV，只好 1 个样本佩戴 >5% 的indel，这更相宜 POLE 超突变表型。这进一步阐扬了藕断丝长/双重分类病例的问题，并对逐步对肿瘤进行分层的才气建议了质疑。固然本盘考没洽商注癌要津局，但咱们瞩目到，14 例 POLEmut/MMRd 子宫内膜癌患者中有 3 例（21%）出现复发，而 POLEmut/MMRp 肿瘤患者中只好 10% 出现复发。

本盘考有几个局限性。尽管有大齐子宫内膜癌接纳临床测序，但 POLEmut/MMRd 病例数较少。由于部队领域小且平均随访期间短，无法就本盘考成果的预后道理道理作念出明确的论断。此外，咱们无法包括洽商调整的信息，至极是基于免疫的调整，这很热切，因为根据主要特征，肿瘤中的免疫响应可能存在相反。需要更大领域、理思情况下是前瞻性的盘考来更好地刻画这种分子组合与预后/调整之间的关系。

总之，咱们发现同期存在 POLE 热门突变和 MMRd 或 MSI-H 的子宫内膜癌可能与仅存在 POLEmut 或仅存在 MSI-H 的子宫内膜癌不同。有必要进行进一步盘考以评估这些分子发现是否具有临床或癌症相关道理道理。

参考文件：

Moufarrij S， Gazzo A， Rana Sjav 国产， Selenica P， Abu-Rustum NR， Ellenson LH， Liu YL， Weigelt B， Momeni-Boroujeni A. Concurrent POLE hotspot mutations and mismatch repair deficiency/microsatellite instability in endometrial cancer: A challenge in molecular classification. Gynecol Oncol. 2024 Sep 13;191:1-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.09.008. Epub ahead of print. PMID: 39276497.

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